北京治疗皮肤病医院 http://m.39.net/pf/a_6172010.html出生后的新生儿肠道会暴露在母体和环境细菌中，这些细菌会依次形成致密且高度动态的肠道菌群。尽管目前已对外源性因子的作用进行了广泛的研究，但内源性及宿主介导机制还尚未得到充分探索。伴随着微生物定植，肝脏经历了从造血器官到代谢调节和免疫监视中央器官的功能转变，胆汁酸作为肠肝循环系统中的重要物质，可以通过再循环对肠肝系统起到保护作用。
年7月、来自德国亚琛工业大学的N.vanBest研究团队在NatureCommunications（IF=12.）在线发表了题为“Bileacidsdrivethenewborn’sgutmicrobiotamaturation”的文章。作者选取出生不久小鼠的小肠和结肠组织进行代谢组学和16SrRNA检测，发现与年龄相关的微生物和代谢物发生变化，确定了胆汁酸能够驱动肠道菌群早期成熟，而口服牛磺胆酸和β-牛磺鼠胆酸可以加速微生物群的成熟。
方法流程
研究结果
1.出生后肠道菌群的组成为研究小鼠出生后肠道微生物的发育情况，作者选取出生后0、6、12、18、24h及1、7、14、28、56天（PND1-56）的小鼠的小肠和结肠组织进行16SrRNA测序，结果表明在出生24h内，菌群群落结构无实质性变化，但细菌的丰富度和多样性均显著降低。从出生24h开始，菌群开始进入多样化发育阶段（图1b–f）。从出生7天开始，小肠和结肠中的微生物丰富度开始增加（图1b-c）。小肠和结肠的总体微生物群落结构在早期（PND1-21）无法区分，但断奶后（21天后）显著分化。出生后小肠和结肠中乳酸杆菌的丰度增加（图1e，f）。
图1产后肠道微生物群组成的动态变化
2.对菌群有潜在影响的代谢因子作者将一组肝代谢产物进行后续分析，PND7与PND21、PND28、PND56比较中，发现氨基酸、生物胺、酰基肉碱和甘油磷脂含量为下降趋势，这可能是由于断奶期间饮食的改变造成（图2b–d）。而在PND7与PND28和PND56比较中，胆汁酸的数量显著增加（图2c-d）。
图2出生后小肠中的代谢物变化
3.出生后胆汁酸变化
出生后胆汁酸合成的经典途径胆酸和鹅去氧胆酸的合成，其合成关键酶的转录本在PND7-14时表达增加。而鹅去氧胆酸合成的替代途径的关键酶直到PND28才表达。对肝组织进行代谢组学分析来反映小肠的代谢情况，发现出生后初级胆汁酸的含量发生变化。胆盐水解酶（BSH）是与细菌胆汁酸代谢有关的关键酶，基因丰度随着年龄的增长而稳定增长，PND21-28时在小肠中达到最高水平（图3a）。肝脏中细菌修饰生成的次级胆汁酸浓度随年龄增加而增加，而初级胆汁酸的浓度则下降（图3b）。综上所述，宿主的胆汁酸生物合成能力和肝胆运输系统的成熟与细菌胆汁酸代谢的增强相结合，导致断奶后总胆汁酸及其组成发生明显变化，但出生后不久的小肠中主要以结合型初级胆汁酸为主。
图3微生物群落成熟过程中的肠肝合作
4.代谢组学和微生物群的关联分析为了研究胆汁酸暴露对小肠微生物群组成的潜在影响，作者使用规范化典型相关分析（rCCA）表征了胆汁酸与微生物OTU之间的关系。发现熊去氧胆酸（UDCA）和甘氨胆酸（GCA）的典型系数最高，牛磺鼠胆酸（TMCA）和牛磺胆酸（TCA）的典型系数在负向上最高（图3c-d）。而相关性分析发现UDCA和GCA与早期定植的菌群呈负相关，而与能够代谢胆汁酸的细菌呈正相关（图3e）。而TMCA则呈相反的趋势。UDCA和GCA在成年后的浓度增加，而T-MCA和TCA的浓度随时间降低。结果表明，UDCA、GCA、TMCA和TCA与微生物群的组成随年龄的变化显著相关，这些胆汁酸可作为宿主源性因素的候选来推动出生后肠道微生物群的建立。5.胆汁酸介导新生小鼠肠道菌群的成熟作者对新生小鼠进行口服四种胆汁酸（UDCA，GCA，βTMCA和TCA）的实验，并评估了它们对发育中的小肠微生物群的影响。发现TCA和βTMCA能将菌群组成向成年小鼠的菌群组成方向移动，并增加了小肠微生物群的丰富度（图4a-c）。而GCA和UDCA则不具备上述影响（图4c-d）。胆汁酸诱导小肠微生物群组成向更成熟的方向转变，并得到了小肠中两个相对丰度最丰富的菌属（乳酸杆菌和大肠杆菌）（图4e-f）。
图4口服胆汁酸可加速幼鼠体内微生物的成熟
小编总结
作者将出生后不同时间点的小鼠小肠和结肠作为研究对象，通过16SrRNA检测确定了早期肠道内菌群群落的变化趋势，代谢组学则筛选出了胆汁酸可能是影响微生物群组成的因素，进而通过代谢组学和16S的关联分析确定了胆汁酸可作为宿主源性因素的候选来推动出生后肠道微生物群的建立。最终经口服胆汁酸实验，筛选到了TCA和βTMCA可作为促进微生物群落组成趋于成熟的代谢因素。因此出生后肝脏从造血组织过渡到代谢调节的中央器官可能会大大促进产后微生物体内稳态的建立。作者的这一结果可能有助于确定一些策略，以补偿必要的医学干预措施（如早期抗生素治疗）的不利影响，并最终促进宿主微生物组成相平衡且有益的方向发展。参考文献：N.vanBest,U.Rolle-Kampczyk,F.G.Schaap,etal.Bileacidsdrivethenewborn’sgutmicrobiotamaturation[J].NatureCommunications,,11(1):.
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