几乎所有脊椎动物的外表看起来都是对称的，但心脏、肝脏和胃等内部器官却以左右不对称的方式精心排列，同时保持其功能。研究左右器官不对称的一个重要模型是肠道旋转过程，在健康的胚胎中，肠道旋转是可以预测的：总是逆时针且定时完美。肠道旋转取决于邻近的背肠系膜(DM)，这是一个中胚层组织桥，锚定肠道管，肠道血液和淋巴管穿过该桥。DM的左侧和右侧在物理上是连续的，但表现出离散和不对称的组织变化，导致肠系膜变形并将连接的肠管向左倾斜。这种向左倾斜提供了一个关键的偏差来启动不对称的肠道旋转，这种旋转在整个进化过程中都是保守的。肠道旋转由在胚胎左侧表达的转录因子Pitx2协调。Pitx2驱动的不对称性在进化上也是保守的，改变的Pitx2活性会破坏侧化器官的生长。
近日，发表在《Science》上，标题为：“Pitx2patternsanaccelerator-brakemechanicalfeedbackthroughlatentTGFβtorotatethegut”的文章，解释了唤醒了Pitx2以指导器官发育原因。
转录因子Pitx2有助于建立脊椎动物肠道组织的左右两侧的不对称性。使用鸡和小鼠胚胎的研究表明，Pitx2在发育后期提供了另一个关键的调节作用，以产生肠道的特征形状。
当右侧的细胞膨胀时，机械应力会延伸到左侧，导致形态发生素TGF-β（转化生长因子β）被释放。这个过程增强了Pitx2的表达和随之而来的左侧僵硬，这有助于控制发育中肠道的整体倾斜程度。
研究人员发现从小鼠外侧板中胚层（DM的前体）中删除形态发生因子Nodal（诱导Pitx2表达），保留了正常的肠道侧向性和Pitx2表达，支持存在调节Pitx2的其他机制。事实上，左侧DM中的Pitx2表达不是连续的，在肠道旋转过程中需要第二波诱导。
Pitx2表达的第二波通过潜在的TGFβ机械传感器的局部正反馈回路进行调整，这里是一个新的参与者，它将Pitx2表达与驱动旋转的机械力联系起来。TGFβ-Pitx2活性抑制左肠系膜中骨形态发生蛋白4(Bmp4)的表达，标志着肠道旋转的第一个分子不对称。BMP4信号持续驱动右侧程序，该程序通过细胞外基质(ECM)成分透明质酸发挥作用，使肠系膜右侧扩张和变形，从而启动肠道旋转。然后感测来自这种右侧扩张的倾斜力，并将其机械转换为邻近左侧DM中TGFβ依赖性Pitx2表达变化，导致极化间充质浓缩和组织刚度增加。这些发现可以通过右侧的加速器(BMP4)和左侧的制动器(TGFβ-Pitx2)来解释，它们通过机械反馈协同调节保守的逆时针肠道旋转。因此，脊椎动物肠道旋转结合了生化和生物力学输入来打破肠道对称性并指导进化上保守的肠道。
总结：
研究发现了一个机械敏感的TGFβ反馈回路，驱动Pitx2控制的左侧转录程序，该程序可重复地旋转脊椎动物肠道。这些发现解决了一个长期存在的问题，即不对称器官如何解释胚胎身体计划以执行局部偏侧程序。揭示器官形成的基本机制有助于诊断和预防出生缺陷，包括肠道旋转不良和肠扭转，这可能导致大范围的肠道组织死亡，这是新生儿的外科急症。虽然专注于肠道，但我们的研究与其他不对称器官相关，其中侧向性错误也会导致人类婴儿致命的出生缺陷。